Интегрированный мульти

Природный метаболизм, том 5, страницы 80–95 (2023 г.) Процитировать эту статью

6021 Доступов

4 цитаты

105 Альтметрика

Подробности о метриках

Метилмалоновая ацидурия (ММА) представляет собой врожденное нарушение метаболизма с множественными моногенными причинами и плохо изученным патогенезом, что приводит к отсутствию эффективного этиотропного лечения. Здесь мы используем многоуровневое омическое профилирование в сочетании с биохимическими и клиническими особенностями людей с ММА, чтобы выявить молекулярный диагноз в 177 из 210 (84%) случаев, в большинстве (148) из которых наблюдаются патогенные варианты мутазы метилмалонил-КоА ( ММУТ). Стратификация этих слоев данных по тяжести заболевания показывает нарушение регуляции цикла трикарбоновых кислот и его пополнение (анаплероз) глютамином. Актуальность этих нарушений подтверждается мультиорганной метаболомикой модели гемизиготных мышей Mmut, а также идентификацией физических взаимодействий между MMUT и анаплеротическими ферментами глутамина. Используя отслеживание стабильных изотопов, мы обнаружили, что лечение диметилоксоглутаратом восстанавливает дефицитный цикл трикарбоновых кислот. Наша работа подчеркивает глютаминовый анаплероз как потенциальную точку терапевтического вмешательства в ММА.

Врожденные нарушения метаболизма (ВНО), впервые описанные Арчибальдом Гарродом1, представляют собой наследственные заболевания, возникающие в результате неадекватной функции метаболических белков. ИЭМ представляют собой группу из почти 1500 заболеваний с общей частотой примерно 1:800 рождений. Они представляют собой клинически и генетически гетерогенную картину, что затрудняет диагностику2,3. Помимо диагностических проблем, патомеханизмы многих ИЭМ недостаточно изучены; следовательно, в большинстве ИЭМ отсутствуют рациональные подходы к лечению4.

Метилмалоновая ацидурия (ММА) представляет собой прототип ИЭМ, который может быть вызван дефектами примерно 20 генов5. Классическая изолированная ММА представляет собой аутосомно-рецессивное заболевание, вызываемое патогенными вариантами генов MMUT, MMAA и MMAB, с распространенностью примерно 1:90 000 рождений6. Генные продукты MMAA и MMAB преобразуют внутриклеточный витамин B12 (кобаламин, Cbl) в его кофакторную форму (аденозилкобаламин, AdoCbl), которая используется мутазой метилмалонил-КоА (MMUT) для расщепления метилмалонил-КоА до сукцинил-КоА как часть катаболизма пропионата. Дисфункция любого из этих белков приводит к накоплению одноименного метаболита метилмалоновой кислоты и других. Клинически у лиц с классической изолированной ММА в неонатальном периоде часто наблюдается задержка развития и острые угрожающие жизни эпизоды, сопровождающиеся рвотой и нарушением неврологических функций (коматозное состояние и метаболический инсульт), сопровождающиеся биохимическими нарушениями (метаболический ацидоз и гипераммониемия)7. У выживших пациентов с ММА наблюдаются долгосрочные осложнения, которые в основном включают неврологические нарушения (двигательные расстройства и интеллектуальные нарушения), почечную недостаточность и анемию/нейтропению7. Несмотря на то, что (дис)функция MMUT широко изучена8,9,10,11, основные метаболические нарушения и патомеханизмы при ММА остаются открытым вопросом, а варианты радикального лечения недоступны.

Технологические достижения в области геномики и масс-спектрометрии, использующие наборы данных по классам целых молекул (омики), недавно привели к смене парадигмы их использования в качестве диагностических инструментов. Например, однослойный WGS позволил достичь диагностических показателей 30–50% в когортах редких заболеваний12,13,14, тогда как двухслойное сочетание с секвенированием РНК (RNA-seq) может улучшить этот показатель на 10–35%15,16. 17,18. Несмотря на эти достижения, значительное количество пациентов с ИЭМ остаются недиагностированными, а прогноз течения заболевания остается плохим, главным образом из-за отсутствия патомеханического понимания и часто неясных генотип-фенотипических связей.

Многоуровневые омические данные могут не только повысить уровень диагностики ИЭМ, но и раскрыть механизм понимания патофизиологии заболевания19, что потенциально указывает на новые терапевтические цели. Такой комбинаторный подход является ключом к выходу за рамки традиционного взгляда на эти расстройства «один ген, одно заболевание», который не может объяснить фенотипическую гетерогенность, основанную только на генетических вариациях; однако одновременное применение технологий мультиомики для этой цели не было тщательно проверено, и их истинная полезность, узкие места и пробелы в знаниях остаются неизвестными.